LE COVID LONG, ETUDE ET ANALYSE
Les anomalies musculaires s'aggravent après un malaise post-effort chez les personnes atteintes de COVID longue durée
Nature Communications 15 , Numéro d'article : 17 ( 2024 )
Abstrait
Un sous-groupe de patients infectés par le SARS-CoV-2 restent symptomatiques plus de trois mois après l'infection. Un symptôme distinctif des patients atteints de COVID long est le malaise post-effort, qui est associé à une aggravation des symptômes liés à la fatigue et à la douleur après un exercice mental ou physique aigu, mais sa physiopathologie sous-jacente n'est pas claire. Avec cette étude cas-témoins longitudinale (NCT05225688), nous apportons de nouvelles perspectives sur la physiopathologie du malaise post-effort chez les patients atteints de COVID long. Nous montrons que la structure musculaire squelettique est associée à une capacité d'exercice plus faible chez les patients, et que les troubles métaboliques locaux et systémiques, la myopathie sévère induite par l'exercice et l'infiltration tissulaire de dépôts contenant de l'amyloïde dans les muscles squelettiques des patients atteints de COVID long s'aggravent après l'induction du malaise post-effort. Cette étude met en évidence de nouvelles voies qui aident à comprendre la physiopathologie du malaise post-effort chez les patients souffrant de COVID long et d'autres maladies post-infectieuses.
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Introduction
Les séquelles chroniques après des infections aiguës contribuent à des conditions débilitantes qui touchent des millions de personnes dans le monde 1 , 2 , 3 , 4 , 5 . Après une infection aiguë par le SRAS-CoV-2, un sous-groupe de patients souffre de séquelles post-aiguës de la COVID-19 (SPA), également appelées COVID longue 1 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 . Les symptômes les plus signalés de la COVID longue comprennent une tolérance limitée à l'exercice et un malaise post-effort, représentant l'aggravation des symptômes après un effort mental ou physique 1 , 8 , 10 .
Les hypothèses actuelles, mais non prouvées, expliquant la tolérance à l'exercice et le malaise post-effort dans la COVID longue comprennent un dysfonctionnement mitochondrial, une accumulation de dépôts contenant de l'amyloïde dans les vaisseaux sanguins provoquant une hypoxie locale, une inflammation systémique et locale, des réponses immunologiques perturbées, un déséquilibre hormonal et une persistance virale 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 . La mesure dans laquelle la physiologie sous-jacente de la capacité d'exercice altérée peut être séparée des facteurs liés à l'apparition d'un malaise post-effort reste floue, en grande partie en raison de l'évaluation indirecte des paramètres biomédicaux et psychologiques sous-jacents, de la nature transversale de la plupart des études et de l'hétérogénéité des patients.
Dans cette étude, nous avons systématiquement induit un malaise post-effort dans une cohorte de 25 patients bien définis atteints de COVID longue et de témoins. Nous avons obtenu des biopsies de sang et de muscles squelettiques avant et après un test d'effort maximal (Fig. 1 supplémentaire ) dans le but d'étudier les facteurs biologiques contribuant à la capacité d'exercice limitée et au malaise post-effort dans le COVID longue. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus auprès de 21 témoins appariés selon l'âge et le sexe qui se sont complètement rétablis d'une infection légère par le SRAS-CoV-2 (Tableau 1 ). Nous avons caractérisé le COVID long sur la base des critères établis par l'Organisation mondiale de la santé, et un critère d'inclusion important était la présence de malaise post-effort 19 . Les deux groupes étaient en bonne santé et socialement actifs avant l'infection initiale par le SRAS-CoV-2 prouvée par PCR. Aucun participant n'a été hospitalisé en raison d'une infection par le SRAS-CoV-2. Les questionnaires de fatigue et les données de l'accéléromètre ont confirmé l'impact du COVID long sur la vie quotidienne (Fig. 2 supplémentaire ). Nous montrons que la structure musculaire squelettique est associée à une capacité d'exercice plus faible chez les patients et que les troubles métaboliques locaux et systémiques, la myopathie sévère induite par l'exercice et l'infiltration tissulaire de dépôts contenant de l'amyloïde dans les muscles squelettiques des patients atteints de COVID longue s'aggravent après l'induction d'un malaise post-effort.
Résultats
Capacité d'exercice limitée en cas de COVID long
Tous les participants ont effectué un test d'exercice cardiorespiratoire sur un ergomètre à vélo. La consommation maximale d'oxygène (V̇O2max ) et la puissance de pointe étaient considérablement plus faibles chez les patients atteints de COVID longue (Fig. 1A, B ), malgré une hétérogénéité marquée entre les patients. Les patients atteints de COVID longue avaient une ventilation maximale plus faible et une pression partielle maximale de CO2 en fin d'expiration (PETCO2 ) plus faible , ce qui implique une fonction ventilatoire plus faible pendant l'exercice (Fig. 3A-C supplémentaires ) 20 , 21 , 22 . Le système cardiovasculaire n'était pas compromis chez les patients atteints de COVID longue (Fig. 3D, E supplémentaires ), ce qui suggère que ce système n'explique pas la capacité d'exercice limitée chez les patients atteints de COVID longue. L'impulsion maximale en O2 plus basse ( c'est-à-dire le produit du volume systolique et de la différence en O2 artérioveineuse ; Fig. 3F supplémentaire ) , le seuil d'échange gazeux (Fig. 1C ) et l'extraction périphérique d'O2 ( déterminée par spectroscopie proche infrarouge ; Fig. 1D, E , Fig. 3I supplémentaire ) pendant l'exercice indiquaient tous des déficiences des muscles squelettiques périphériques chez les patients. La V̇O2max plus basse chez les patients n'était pas due à un effort sous-maximal pendant le test d'exercice, car la proportion de participants atteignant un plateau en V̇O2 ne différait pas entre les groupes, le seuil d'échange gazeux était à des pourcentages similaires de V̇O2max , et les critères secondaires ([lactate], RER maximal et fréquence cardiaque) ont été atteints dans les deux groupes (Fig. 3E, G, H supplémentaires ).
La consommation maximale d'oxygène pulmonaire (V̇O 2max , A , n = 23 COVID long, n = 21 témoins sains), la puissance de sortie maximale ( B , n = 25 COVID long, n = 21 témoins sains) et le seuil d'échange gazeux ( C , n = 23 COVID long, n = 21 témoins sains) étaient tous plus faibles ( p < 0,0001, p = 0,001 et p = 0,014, respectivement) chez les patients atteints de COVID long par rapport aux témoins sains. D et E Les réponses musculaires désoxygénées [hème] (moyenne ± ET) mesurées par spectroscopie proche infrarouge étaient plus faibles ( p = 0,023) chez les patients atteints de COVID long ( n = 16), indiquant une extraction périphérique d'oxygène plus faible pendant l'exercice par rapport aux témoins sains ( n = 18 ; l'excès de tissu adipeux a empêché l'analyse des données chez les autres participants). Les données paramétriques continues ont été analysées à l'aide d'un test t bilatéral (panneaux A–C ). Les données longitudinales paramétriques continues (moyenne ± écart type ; panneaux D et E ) ont été analysées à l'aide d'un modèle mixte linéaire généralisé. Les valeurs de p pour les panneaux D et E ont été déterminées à l'aide d'un test ANOVA bilatéral. La ligne pointillée ( D ) représente le point de départ moyen du test d'effort. * p < 0,05 ; ** p < 0,001. Les boîtes à moustaches montrent la médiane (ligne centrale), les premier et troisième quartiles (limites inférieure et supérieure de la boîte) et les moustaches montrent l'écart interquartile 1,5×. Les données sources sont fournies dans le fichier de données sources.
Ensuite, nous avons évalué la structure et la fonction des muscles squelettiques pour expliquer la capacité d'exercice inférieure des patients. La densité capillaire et le rapport capillaires/fibres n'étaient pas différents entre les groupes (Fig. 2A, B ). Cependant, les patients ont montré une tendance vers des rapports capillaires/fibres plus faibles ( p = 0,08, degrés de liberté 46), et le rapport capillaires/fibres était corrélé à V̇O 2max dans les deux groupes avec une pente et une interception identiques (Fig. 2C ). Par rapport aux témoins sains, nous avons observé une proportion plus élevée de fibres glycolytiques hautement fatigables dans le muscle vaste latéral chez les patients atteints de COVID longue (Fig. 2D , Fig. 4A-G supplémentaires ), ainsi qu'une surface transversale plus faible de fibres de type I résistantes à la fatigue chez les femmes uniquement (Fig. 4D-F supplémentaires ). La surface transversale des fibres était positivement associée à la puissance maximale dans les deux groupes (Fig. 2E ), bien qu'avec une interception significativement plus faible pour les patients. Pour une taille de muscle squelettique donnée, les patients n'ont pas atteint la même puissance de pointe, ce qui suggère que la performance physique des patients était au moins en partie expliquée par des altérations intrinsèques de la force musculaire squelettique et des caractéristiques de fatigue. L'activité de la succinate déshydrogénase (SDH) (un marqueur du contenu mitochondrial) était corrélée à V̇O 2max chez les témoins sains, mais pas chez les patients (Fig. 2F ). Alors que les patients avaient une capacité de phosphorylation oxydative significativement plus faible (Fig. 3A , ED 5A–H), aucune différence n'a été observée dans l'activité de la SDH (Fig. 3B, C ; Fig. 5I, J supplémentaire ), suggérant une respiration mitochondriale qualitativement plus faible plutôt qu'une activité enzymatique mitochondriale plus faible. Collectivement, nos données indiquent que la capacité d'exercice plus faible chez les patients atteints de COVID longue est associée à une plus grande proportion de fibres glycolytiques hautement fatigables et à une fonction mitochondriale plus faible, avec une possible limitation supplémentaire d'une capillarisation plus faible et du système ventilatoire.
A et B exemples de capillaires musculaires squelettiques ; aucune différence de groupe dans la densité capillaire ( p = 0,11) ou le rapport capillaire:fibre ( p = 0,08) n'a été observée ( n = 26 COVID long, n = 21 témoins sains). C Une association significative a été trouvée entre le rapport capillaire/fibre et V̇O 2max pour les deux groupes ( n = 23 COVID long, valeur de p : 0,048, n = 21 témoins sains, valeur de p : 0,007). D Les patients atteints de COVID long ( n = 25) avaient un pourcentage plus élevé ( valeur de p : 0,036) de type IIx glycolytique par rapport aux témoins sains ( n = 21). E Pour une surface de section transversale de fibre (FCSA) donnée, les patients atteints de COVID long ( n = 25) avaient une puissance de sortie de pointe significativement plus faible ( valeur de p : 0,045) par rapport aux individus sains ( n = 21). L'activité de la succinate déshydrogénase (SDH) dans les sections (voir également la figure 3 ) était associée à la consommation maximale d'oxygène (V̇O2max ) chez les témoins sains ( n = 21, valeur de p : 0,0014), mais pas chez les patients COVID longs ( n = 23, valeur de p : 0,66), avec des coefficients de corrélation significativement différents. Les données paramétriques continues ont été analysées à l'aide d'un test t bilatéral ( B, D ). Les corrélations ont été calculées à l'aide d'un test de Pearson bilatéral ( C , E , F ). La différence d'interception a été calculée par une régression linéaire à l'aide d'une ANOVA bilatérale ( E ). Les coefficients de corrélation ont été comparés à l'aide du package R cocor . * p < 0,05 ; ** p < 0,001. Barre : 100 μm. Les boîtes à moustaches montrent la médiane (ligne centrale), les premier et troisième quartiles (limites inférieure et supérieure de la boîte) et les moustaches montrent l'écart interquartile de 1,5×. Les données sources sont fournies dans le fichier de données sources.
A La capacité de phosphorylation oxydative (OXPHOS) était significativement plus faible chez les patients atteints de COVID longue ( n = 25) par rapport aux témoins sains ( n = 21), et restait plus faible un jour après l'induction d'un malaise post-effort (PEM) chez les patients (Groupe : p = 0,003, Durée : p < 0,001).
B L'activité de la succinate déshydrogénase (SDH), un marqueur de la densité mitochondriale, n'était pas différente entre les groupes ( p = 0,06) et n'était réduite que ( p = 0,0083) après l'induction d'un malaise post-effort chez les patients atteints de COVID longue ( n = 25) par rapport aux témoins sains ( n = 21). Un exemple typique de l'activité SDH est présenté dans le panneau C. Français Les voies du métabolisme du muscle squelettique ( D ) et du sang veineux ( E ) indiquent des niveaux légèrement plus élevés de métabolites liés à la glycolyse et une plus faible abondance de métabolites liés à la synthèse des purines et au cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), ce qui indique une moindre dépendance au métabolisme oxydatif chez les patients atteints de COVID longue ( n = 25, aux deux moments) par rapport aux patients en bonne santé ( n = 19, aux deux moments). Les noms estompés n'ont pas été mesurés et affichés pour plus de clarté. Une taille d'effet plus élevée dans la COVID longue est indiquée en rouge, une taille d'effet plus faible en bleu. Les données longitudinales paramétriques continues (panneaux A , B , D , E ) ont été analysées avec un modèle mixte linéaire généralisé avec une ANOVA bilatérale. Des tests post-hoc comparant chaque groupe ont été effectués lorsque le terme d'interaction était significatif et ont été effectués en utilisant l'emmeans avec ajustement BH (panneaux A et B ). Les tailles d'effet ( D et E ) ont été calculées avec la formule de Hedges g * p < 0,05 ; ** p < 0,001 ; † p < 0,05 indique un effet d'interaction significatif. Barre : 50 μm. Malaise post-effort PEM. Les boîtes à moustaches montrent la médiane (ligne centrale), les premier et troisième quartiles (limites inférieure et supérieure de la boîte) et les moustaches montrent l'écart interquartile 1,5×. Les données sources sont fournies dans le fichier de données sources.
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